诊疗前沿专题
06
局晚期头颈部鳞癌（LAHNSCC）
围手术期的免疫治疗进展
前言
咽喉及头颈部肿瘤严重危害发音、吞咽及呼吸功能，其解剖结构复杂，肿瘤类型多样，治疗极具挑战性。复旦大医院头颈外科团队长期致力于喉癌、下咽癌、口咽癌等头颈部肿瘤的诊治工作，迎合“十四五”发展契机，我们将系列推出头颈部肿瘤医学科普、精选论文、典藏病例、诊疗前沿、手术精讲等相关内容，与头颈外科同道分享交流，携手共进！
诊疗前沿专题
本年度诊疗前沿专题将聚焦头颈部肿瘤临床与基础研究的最新进展，精选头颈部肿瘤最新学术进展、带来前沿动态，结合本团队专家点评，为头颈部肿瘤诊疗的临床转化拓展思路。
01
引言
年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4-8日在线上举行，向各界学者展示最前沿的靶向和免疫治疗在头颈部肿瘤中的研究进展。今日，让我们紧跟学术前沿，回顾ASCO头颈部肿瘤研究进展精粹，共探头颈部肿瘤新辅助/辅助诊疗新篇章。
02
单周期帕博利珠单抗新辅助研究
UCCI-HN-15-01研究（NCT）是一项在可切除性的局部晚期HNSCC患者（临床分期T3/4和/或≥2个淋巴结转移）手术前后给予帕博利珠单抗联合放疗+/-顺铂的治疗（图1）。患者在术前1-3周接受1周期的帕博利珠单抗（mg）治疗；术后使用帕博利珠单抗6个周期（每3周一次）同步每周RT（60-66Gy）的辅助治疗，对于病理学高危的患者（切缘阳性、ECE），再联合每周顺铂（40mg/m2）。主要终点为1年DFS。
图1：研究设计（由TrishaWise-Draper,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
共入组92例患者，76例可评估（接受一剂以上帕博利珠单抗辅助治疗）；88%口腔癌，9%喉癌和3%HPV阴性的口咽癌；临床T3/4占比86%，≥2个淋巴结转移占比69%。中位随访24.4个月时，高危组1年DFS为68%（95%CI0.54-0.86)，中危组为97%(95%CI0.91-1)（图2）。
图2：DFS结果（由TrishaWise-Draper,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
该研究通过比较手术前和手术后肿瘤标本的治疗效果（TE）评价帕博利珠单抗新辅助治疗后的病理学缓解（PR）。TE定义为肿瘤坏死，组织细胞炎症或对角蛋白碎片的巨细胞反应。PR分为无缓解（NPR，20%）、部分缓解（PPR，≥20%且90%）和主要缓解（MPR，≥90%）。与NPR相比，PPR/MPR患者1年DFS显著改善（%vs73%，p=0.；HR=0.23)（图3）。
图3：根据病理缓解情况的DFS（由TrishaWise-Draper,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
PD-L1表达情况与病理缓解高度相关（p=0.）：PD-L1CPS=0、1-19和≥20的PPR/MPR分别为19%、42%和90%（图4）。3-4级的不良事件发生率61%，最常见的是吞咽困难(15%)和中性粒细胞减少(15%)。
图4：PD-L1表达情况与病理缓解相关（由TrishaWise-Draper,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
03
2个周期帕博利珠单抗新辅助研究
既往报道（ClinCancerRes），在可手术切除的HPV阴性Ⅲ/Ⅳ期HNSCC患者中使用1个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗（图5Cohort1），切除床中的病理学肿瘤缓解≥10%（pTR-any）和≥50%（pTR-2）的比例分别为44%和22%。那么，2个周期帕博利珠新辅助治疗是否能增加pTR？
图5：研究设计（由RavindraUppaluri,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
NCT研究是一项多中心2期临床试验，HPV阴性局晚期HNSCC患者在手术前接受了2个周期帕博利珠单抗（mg）治疗（术前42天和21天）（图5Cohort2）。由两名独立的病理学家对切除床（原发肿瘤和/或淋巴结）的pTR（肿瘤坏死和/或对角蛋白碎片的巨细胞/组织细胞反应）进行分析，主要终点为pTR-2。
共纳入29例患者，临床Ⅲ期（N=5，17.2%）、Ⅳ期（N=24，82.8%）。所有接受治疗的患者均接受了2个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，耐受性良好，仅有1例（3%）3级AE（皮疹），无4级AE，未出现手术的延期。28例患者可进行主要终点评估，pTR-2发生率42.9%（12/28例），高于队列1（单周期帕博利珠单抗新辅助治疗）的22.2%（图6）。
图6：病理缓解情况（由RavindraUppaluri,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
04
2个周期纳武利尤单抗新辅助研究
IMMUNEBOOST-HPV是一项多中心、随机（2∶1）、开放标签的研究（研究设计详见图7），主要研究终点：截止日期前完成治疗的患者比例（FTDT），具体定义为：①完成2次纳武利尤单抗新辅助治疗的患者比例；②在第28-37天启动RT-CT的患者；③无放疗中断≥连续7天；④最少接受理论放疗剂量＞95%；⑤最少接受顺铂剂量≥mg/m2。纳武利尤单抗组：成功定义为达到上述5条标准；对照组：成功定义为达到③，④和⑤标准。
图7：研究设计（由HaithamMirghani,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
年7月至年9月，共纳入30例患者，19例接受了纳武利尤单抗新辅助治疗。纳武利尤单抗组有2例患者未达到主要研究终点（图8）：1例顺铂剂量未达mg/m2（因一级听力障碍和二级耳鸣）；1例患者在D38天开始放化疗（方案定义最高为37天），因安排问题（放疗设备维护），此次延期与患者因素不相关，IDMC考虑研究进入第二阶段。有4例患者发生了7项纳武利尤单抗相关的AE，包括3项SAE（强直性脊柱炎突然发作，结肠炎，糖尿病酮症酸中毒）。
图8：研究结果（由HaithamMirghani,etal.在年ASCO年会上展示，图片摘自ASCOAbstract）
（注：目前IMMUNEBOOST-HPV项目正处于临床实验中期，最终的生存分析数据需要结合后续的研究结果才能展示）
参考文献
1.TrishaWise-Draper,etal.AssociationofpathologicalresponsetoneoadjuvantpembrolizumabwithtumorPD-L1expressionandhighdisease-freesurvival(DFS)inpatientswithresectable,local-regionallyadvanced,headandnecksquamouscellcarcinoma(HNSCC).ASCOAbstract:.
2.RavindraUppaluri,etal.Enhancedpathologictumorresponsewithtwocyclesofneoadjuvantpembrolizumabinsurgicallyresectable,locallyadvancedHPV-negativeheadandnecksquamouscellcarcinoma(HNSCC).ASCOAbstract:.
3.HaithamMirghani,etal.InterimanalysisofIMMUNEBOOST-HPV:Amulticenter,randomized,openlabel,phaseIIstudyevaluatingthefeasibility,andtoleranceofneoadjuvantnivolumabinhigh-riskHPVdrivenoropharynxcancer.ASCOAbstract:.
专家点评
对头颈部肿瘤来说，超过60%的HNSCC患者初诊时为局晚期，现有标准治疗后仍有较高的复发风险，有较大未满足的治疗需求；新辅助化疗可提升肿瘤的近期缓解率，但未能有效降低头颈部鳞癌患者的复发率或改善长期生存；以免疫为基础的新辅助/辅助治疗展示了较好的安全性，并潜在降低疾病的复发率，期待大样本的Ⅲ期研究进一步探索免疫治疗在局晚期头颈部鳞癌中的应用。
吴春萍
医学博士
副主任医师
复旦大医院头颈外科
中国抗癌协会康复会头颈分会专家委员会青年副主任委员。在耳鼻咽喉头颈外科工作10余年，师从著名头颈肿瘤专家周梁教授。
临床主攻方向为头颈部各种良恶性肿瘤的诊治，对喉癌、下咽癌、甲状腺腮腺肿瘤以及甲状舌管囊肿和鳃裂囊肿等颈部先天性肿块的诊治积累了一定的临床经验。
科研主攻方向为喉癌肿瘤微环境对喉癌干细胞的调控作用。主持省部级及复旦大学科研项目2项，参与国家级及省部级自然科学基金项目5项，发表SCI收录论文10余篇。获中华医学科技奖三等奖及上海市科技进步三等奖。
临床试验招募
复旦大医院头颈外科临床研究中心遵循多学科综合治疗模式，为广大头颈肿瘤患者提供手术治疗的同时，与国际接轨，开展国际前沿的放化疗药物临床试验，涵盖手术前及手术后的各种辅助治疗，力求使晚期及局部复发的患者得到国际领先药物的救治，同时建立更具开创性的头颈肿瘤综合治疗体系。符合条件的晚期头颈肿瘤患者都将有机会参与其中，得到更多新治疗方案的选择，在第一时间接受国际最新药物的治疗，感受新的生存希望。
目前本中心已在局部晚期下咽癌及其他头颈部鳞癌中开展联合免疫治疗、靶向治疗的多项临床试验，作为主要研究单位(南方唯一中心)率先在国内开展全喉术后发音纽植入临床试验，为广大喉切除患者恢复正常发音功能提供更好的机会!如有相关需求，可与本中心联系或选择头颈外科专家门诊就诊。
团队介绍
复旦大医院头颈外科成立于2年，为上海市头颈肿瘤医学重点学科，现有床位60张，医师19人；近3年年均门急诊病人4万人次，年手术量近例。在周梁教授、陶磊主任带领发展下，于3年率先在国内成立了由头颈外科、放疗科、化疗团队、放射科、病理科等多学科（MDT）共同参与的“头颈肿瘤诊疗中心”，年获得上海市“重中之重”临床重点学科建设项目，年牵头“上海市喉癌和下咽癌特色专病数据库”临床研究关键支撑项目。科室具有国内一流的学科人才创新团队与专业团队，是国内顶尖的头颈肿瘤诊疗中心之一。长期以来根据头颈肿瘤的发展制定个性化方案，对中晚期患者应用综合治疗方案最大限度保留咽喉功能。建立了国内领先的喉癌、下咽癌的多学科综合诊疗模式，建立术前心理辅导、术中功能重建、术后发音康复的序贯治疗体系，聚焦临床前沿热点。作为国内首家引入达芬奇机器人的专科团队，将达芬奇机器人经口手术（TORS）技术应用于咽喉头颈肿瘤外科治疗。
供稿人：沈宇杰
审稿人：陶磊、徐成志
THE
END
复旦大医院
耳鼻喉科
复旦大医院耳鼻咽喉科是全球规模最大的耳鼻咽喉头颈外科疾病诊疗和科研中心之一，是我国首批国家级重点学科和硕士博士授予点，连续多年在全国耳鼻咽喉科专科排名（复旦版）中位列第一。
耳鼻喉科在听觉言语疾病、耳神经颅底外科、耳显微外科、耳整复外科、眩晕、耳鸣和耳聋的精细诊断和个体化治疗、头颈肿瘤的综合治疗和皮瓣修复、鼻内镜和鼻颅底外科以及气道异物和咽喉、嗓音疾病的诊治方面处于国内领先、国际先进水平。
面对国务院推进世界一流大学和一流学科（双一流）建设的契机，耳鼻喉科加大国内外一流人才的引育，搭建创新和转化平台，全面推动学科的发展，加快提升学科整体实力和国内外影响力，成为本领域优秀人才培养基地和国内外学术交流的重要平台。
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识别
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